출원번호 | 10-2017-0142153 |
출원일자 | 2017년10월30일 |
우선권주장(일자) | 10-2017-0033933 (2017년03월17일) |
특허권자 | 주식회사 큐라티스 |
등록번호(일자) | 10-1982710 (2019년05월21일) |
발명의 명칭 | 스팅 작용자를 포함하는 면역항원보강제 및 백신 조성물 |
백신 개발에 있어서 다양한 전략이 사용되고 있다. 생균 또는 약독화된 균으로부터 만들어진 백신은 매우 효과적이나 회귀의 위험, 간혹 자기 복제 등의 문제점으로 인하여 안정성 문제가 종종 보고되고 있다. Subunit 백신의 경우 정제된 항원을 사용하기 때문에 다른 백신들 보다 안정적이라고 할 수 있다. 그러나 이렇게 정제된 항원들은 종종 면역원성이 부족하기 때문에 이러한 면역원성을 증진시켜주기 위하여 강력한 면역항원보강제(adjuvant)가 필요하다.
최근 c-di-GMP와 같은 STING 작용자(agonist)가 항원 특이 T 세포(antigen-specific T cell)와 체액성 면역 반응을 증진시킬 수 있다는 것이 밝혀진 바 있다.
큐라티스의 본 발명은 c-di-GMP와 MPL(monophosphoryl lipid A) 및 GLA-SE(Glucopyranosyl Lipid Adjuvant, formulated in a stable nanoemulsion of squalene oil-in-water) 로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 면역항원 보강제에 관한 것이다.
큐라티스에서 개발하고 있는 결핵백신 ‘QTP101’은 BCG 접종 10년 후 면역력이 감소된 청소년 및 성인을 위한 결핵 예방 백신으로, 항원인 ID93와 합성 면역증강제인 GLA-SE로 구성된다. ID93는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)으로부터 유래한 4종의 단백질(Rv2608, Rv3619, Rv3620 및 Rv1813)에 대한 재조합 단백질 항원이고, 면역증강제인 GLA-SE는 적은 양의 백신으로 면역력을 끌어 올리는 역할을 한다.
본 발명의 실시예에서 c-di-GMP를 면역항원보강제로 이용한 면역화 반응이 결핵균 감염 억제 효과가 있는지 확인하기 위하여, 마우스를 결핵균으로 감염시키고 4주가 지난 후에 감염시킨 마우스를 안락사 시키고 폐 조직을 적출하여 감염 억제 효과를 확인하였다.
[그림1] ESAT-6 항원을 기반으로 MPL 또는 c-di-GMP로 면역화시킨 마우스에서 결핵 감염 억제 효과
그림1을 참조하면, c-di-GMP(cyclic diguanylate)와 같은 STING 작용자는 단독으로 항원보강제활성(adjuvanticity)을 가지고 있을 뿐만 아니라 기존의 면역항원보강제인 MPL과 비교하여 그 효과가 증대된 것을 확인할 수 있었다.
[그림2] ESAT-6 항원을 기반으로 MPL 또는 c-di-GMP/MPL로 면역화시킨 마우스에서 감염 억제 효과
그림2를 참조하면, 복합면역항원보강제(c-di-GMP/MPL)를 이용하여 면역화시킨 마우스의 폐 조직에서는 MPL 면역항원보강제만을 이용한 실험군과 비교하여 염증이 감소된 것을 확인하였다.
또한, MPL 면역항원보강제만을 이용한 실험군과 비교하여 복합면역항원보강제를 이용하여 면역화시킨 실험군에서 감염된 결핵균의 수가 유의성 있게 감소된 것을 확인하였으며, 이를 통하여 c-diGMP와 MPL을 복합적으로 면역항원보강제로 사용할 경우 단독으로 사용하는 경우보다 고병원성 결핵균 HN878 strain의 감염을 효과적으로 예방할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
[그림3] 단독 또는 복합면역항원보강제로 면역화된 마우스에서 T 세포의 활성 분석 결과
그림3을 참조하면, 단독 복합면역항원보강제를 사용한 경우보다 c-di-GMP와 GLA-SE를 복합적으로 사용하였을 때, IFN-γ, TNF-α, IL-2 등과 같은 싸이토카인(cytokine)의 분비가 증가되는 것을 확인하였다. 상기 결과들을 통하여, GLA-SE 및 STING 작용자를 복합면역항원보강제로 이용하면 다양한 결핵균의 감염을 효과적으로 예방할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
위 결과를 통해 c-di-GMP와 같은 STING 작용자와 함께 MPL 및 GLA-SE 등과 같은 기존의 면역항원보강제를 복합적으로 사용할 경우 그 효과가 현저히 증가된 것을 확인할 수 있었다. 따라서 STING 작용자를 포함하는 복합면역항원보강제는 다양한 결핵균의 감염을 효과적으로 예방할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
큐라티스는 성인과 청소년에게서 QTP101을 접종했을 때 위약 대비 세포성 및 체액성 면역반응의 증가를 확인했다. BCG 백신을 접종하고 잠복결핵감염검사(QFT) 음성인 건강한 성인과 청소년에게 ‘QTP101’을 근육주사 후 안정성과 면역원성을 평가한 결과, 임상적으로 우수한 내약성과 안전성 프로파일을 확인하였다(그림4). 큐리티스는 2025년 QTP101 의 상용화를 목표로 글로벌 임상을 준비하고 있다.
[그림4] 성인과 청소년에게서 QTP101을 접종 후 면역반응 확인, 큐라티스 제공
결핵은 말라리아, 에이즈와 함께 인류 생명을 위협하는 3대 감염질환이지만 청소년 및 성인에서 결핵을 예방하기 위한 백신은 현재 부재하다. 큐라티스의 STING 작용자를 포함하는 면역항원보강제 조성물은 체내 면역 반응을 효과적으로 활성화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 결핵균의 감염을 현저히 감소시키는 효과를 확인하였기 때문에, 기존의 백신 효과를 현저히 증가시켜 다양한 병원균의 감염을 효과적으로 감소시키는데 유용할 것으로 판단된다.
특허법인 ECM
변리사 최자영
jychoi@ecmpatent.com
02-568-2675
참조
큐라티스, 결핵백신 2a상 “안전성∙면역원성 확인”, 바이오스펙테이터, 2021년 5월 31일
출원번호
10-2017-0142153
출원일자
2017년10월30일
우선권주장(일자)
10-2017-0033933 (2017년03월17일)
특허권자
주식회사 큐라티스
등록번호(일자)
10-1982710 (2019년05월21일)
발명의 명칭
스팅 작용자를 포함하는 면역항원보강제 및 백신 조성물
백신 개발에 있어서 다양한 전략이 사용되고 있다. 생균 또는 약독화된 균으로부터 만들어진 백신은 매우 효과적이나 회귀의 위험, 간혹 자기 복제 등의 문제점으로 인하여 안정성 문제가 종종 보고되고 있다. Subunit 백신의 경우 정제된 항원을 사용하기 때문에 다른 백신들 보다 안정적이라고 할 수 있다. 그러나 이렇게 정제된 항원들은 종종 면역원성이 부족하기 때문에 이러한 면역원성을 증진시켜주기 위하여 강력한 면역항원보강제(adjuvant)가 필요하다.
최근 c-di-GMP와 같은 STING 작용자(agonist)가 항원 특이 T 세포(antigen-specific T cell)와 체액성 면역 반응을 증진시킬 수 있다는 것이 밝혀진 바 있다.
큐라티스의 본 발명은 c-di-GMP와 MPL(monophosphoryl lipid A) 및 GLA-SE(Glucopyranosyl Lipid Adjuvant, formulated in a stable nanoemulsion of squalene oil-in-water) 로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 면역항원 보강제에 관한 것이다.
큐라티스에서 개발하고 있는 결핵백신 ‘QTP101’은 BCG 접종 10년 후 면역력이 감소된 청소년 및 성인을 위한 결핵 예방 백신으로, 항원인 ID93와 합성 면역증강제인 GLA-SE로 구성된다. ID93는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)으로부터 유래한 4종의 단백질(Rv2608, Rv3619, Rv3620 및 Rv1813)에 대한 재조합 단백질 항원이고, 면역증강제인 GLA-SE는 적은 양의 백신으로 면역력을 끌어 올리는 역할을 한다.
본 발명의 실시예에서 c-di-GMP를 면역항원보강제로 이용한 면역화 반응이 결핵균 감염 억제 효과가 있는지 확인하기 위하여, 마우스를 결핵균으로 감염시키고 4주가 지난 후에 감염시킨 마우스를 안락사 시키고 폐 조직을 적출하여 감염 억제 효과를 확인하였다.
[그림1] ESAT-6 항원을 기반으로 MPL 또는 c-di-GMP로 면역화시킨 마우스에서 결핵 감염 억제 효과
그림1을 참조하면, c-di-GMP(cyclic diguanylate)와 같은 STING 작용자는 단독으로 항원보강제활성(adjuvanticity)을 가지고 있을 뿐만 아니라 기존의 면역항원보강제인 MPL과 비교하여 그 효과가 증대된 것을 확인할 수 있었다.
[그림2] ESAT-6 항원을 기반으로 MPL 또는 c-di-GMP/MPL로 면역화시킨 마우스에서 감염 억제 효과
그림2를 참조하면, 복합면역항원보강제(c-di-GMP/MPL)를 이용하여 면역화시킨 마우스의 폐 조직에서는 MPL 면역항원보강제만을 이용한 실험군과 비교하여 염증이 감소된 것을 확인하였다.
또한, MPL 면역항원보강제만을 이용한 실험군과 비교하여 복합면역항원보강제를 이용하여 면역화시킨 실험군에서 감염된 결핵균의 수가 유의성 있게 감소된 것을 확인하였으며, 이를 통하여 c-diGMP와 MPL을 복합적으로 면역항원보강제로 사용할 경우 단독으로 사용하는 경우보다 고병원성 결핵균 HN878 strain의 감염을 효과적으로 예방할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
[그림3] 단독 또는 복합면역항원보강제로 면역화된 마우스에서 T 세포의 활성 분석 결과
그림3을 참조하면, 단독 복합면역항원보강제를 사용한 경우보다 c-di-GMP와 GLA-SE를 복합적으로 사용하였을 때, IFN-γ, TNF-α, IL-2 등과 같은 싸이토카인(cytokine)의 분비가 증가되는 것을 확인하였다. 상기 결과들을 통하여, GLA-SE 및 STING 작용자를 복합면역항원보강제로 이용하면 다양한 결핵균의 감염을 효과적으로 예방할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
위 결과를 통해 c-di-GMP와 같은 STING 작용자와 함께 MPL 및 GLA-SE 등과 같은 기존의 면역항원보강제를 복합적으로 사용할 경우 그 효과가 현저히 증가된 것을 확인할 수 있었다. 따라서 STING 작용자를 포함하는 복합면역항원보강제는 다양한 결핵균의 감염을 효과적으로 예방할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
큐라티스는 성인과 청소년에게서 QTP101을 접종했을 때 위약 대비 세포성 및 체액성 면역반응의 증가를 확인했다. BCG 백신을 접종하고 잠복결핵감염검사(QFT) 음성인 건강한 성인과 청소년에게 ‘QTP101’을 근육주사 후 안정성과 면역원성을 평가한 결과, 임상적으로 우수한 내약성과 안전성 프로파일을 확인하였다(그림4). 큐리티스는 2025년 QTP101 의 상용화를 목표로 글로벌 임상을 준비하고 있다.
[그림4] 성인과 청소년에게서 QTP101을 접종 후 면역반응 확인, 큐라티스 제공
결핵은 말라리아, 에이즈와 함께 인류 생명을 위협하는 3대 감염질환이지만 청소년 및 성인에서 결핵을 예방하기 위한 백신은 현재 부재하다. 큐라티스의 STING 작용자를 포함하는 면역항원보강제 조성물은 체내 면역 반응을 효과적으로 활성화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 결핵균의 감염을 현저히 감소시키는 효과를 확인하였기 때문에, 기존의 백신 효과를 현저히 증가시켜 다양한 병원균의 감염을 효과적으로 감소시키는데 유용할 것으로 판단된다.
특허법인 ECM
변리사 최자영
jychoi@ecmpatent.com
02-568-2675
참조
큐라티스, 결핵백신 2a상 “안전성∙면역원성 확인”, 바이오스펙테이터, 2021년 5월 31일