알레르기 질환 및 아토피 피부염을 치료 또는 예방하기 위한 다양한 치료법이 대두되고 있으나, 아직까지 효과적인 치료 방법이 존재하지는 않는다. 일부 약물 기반 치료법이 알려져 있으나, 치료를 위한 약물의 단기간 복용에도 내성을 보이고, 장기 복용시 상당한 부작용을 야기할 수 있다.

프로바이오틱스(probiotics)는 장내 미생물 균형에 도움을 주는 항균 활성과 효소 활성을 가진 미생물 및 상기 미생물이 생산하는 생산물을 말한다. 최근 프로바이오틱스는 장 건강 개선을 비롯한 다양한 건강 기능 개선 효과가 보고되면서 기존 화합물에 기초한 치료제를 대체할 수 있는 주요한 치료 물질로 각광받고 있다.

고바이오랩은 아토피 피부염을 비롯한 알레르기 질환의 약물 기반 치료를 대체할 수 있는 방법으로 프로바이오틱스 연구에 매진하였고, 그 결과, 신규한 락토바실러스 크리스파투스 균주(KBL693)가 아토피 피부염과 같은 알레르기 질환에 대한 우수한 치료 효과를 보임을 확인하였고, 이와 더불어 항염증, 면역 조절 및 항진균 활성에서도 우수한 효과를 발휘함을 확인하였다.

고바이오랩의 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA 서열을 가지는 것을 특징으로 하는, 기탁번호 KCTC 13519BP인 락토바실러스 크리스파투스 KBL693 균주(이하 KBL693)에 관한 것이다.

알레르기 반응에서 히스타민은 조직에서 발현되어 염증반응을 일으키고, 히스타민 분비를 억제하면 히스타민에 의한 반응을 차단하여 알레르기 증상이 완화시키는 것으로 알려져 있다.

고바이오랩은 인간의 질에서 유래한 총 8종의 락토바실러스 균주의 히스타민 분비 억제능을 평가하여 알레르기 반응 완화 및 치료 효과를 나타내는 프로바이오틱 균주를 선별하였다.

[표 1] 인간의 질에서 유래한 총 8종 균주의 히스타민 분비 억제능 평가

[그림1] 인간의 질에서 유래한 총 8종 균주의 히스타민 분비 억제능 평가

KBL693 균주를 포함한 10종의 락토바실러스 크리스파투스 균주는 음성 대조군에 비해 유의하게 낮은 베타-헥소사미니다아제 분비량을 나타내었고, 그 중 9종은 양성 대조군인 시판 항히스타민제인 케토티펜(ketotifen)보다도 낮은 베타-헥소사미니다아제 분비량을 보였다. 이로써, KBL693을비롯한 많은 락토바실러스 크리스파투스 균주는 우수한 탈과립 방지 활성을 나타내어 히스타민의 과다 분비에 따른 알레르기 증상을 효과적으로 완화할 수 있음을 알 수 있었다(표 1, 그림1).

다음으로 KBL693의 면역 조절 및 염증 억제 효과 분석하고자, 면역 조절 기능을 가지는 대표적인 사이토카인 IL-10과 염증반응의 주요 지표가 되는 사이토카인 TNF-α 및 IL-6 간의 비율(IL-10/TNF-α, IL-10/IL-6)을 측정하였다.

락토바실러스 크리스파투스 균주 중에서 특히 KBL693이 IL-10 분비를 유도하여 면역조절 효과 및 염증반응을 억제하는 우수한 효과를 나타내었으며, 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)인 TNF-α 및 IL-6로 보정한 IL-10 분비능으로 부터도 역시 KBL693 처리군에서 비교 실험군에 비해 매우 높은 염증 억제 효과 및 면역 조절능력을 보임을 확인하였다(그림2).

[그림2] 락토바실러스 크리스파투스 균주의 염증 억제 효과 및 면역 조절능력 평가

따라서 KBL693은 IL-10 분비를 통한 면역 조절 및 염증 억제 활성이 있음을 알 수 있었다. 또한, 이와 같은 효과는 생균 뿐만 아니라 저온살균 또는 고온살균된 사균체에서도 유사하게 확인되어 , KBL693은 사균 등의 다양한 형태로 면역 조절 및 염증반응 억제에 사용될 수 있다.

집먼지 진드기(house dust mite, HDM) 유도 천식 모델에서의 KBL693의 천식 치료 및 예방 효과를 분석한 결과, 정상 대조군(CTRL)에서는 메타콜린 농도 증가에 따라 완만하게 기도 저항성(RL)이 증가하는 것을 확인하였으나, 천식 유도 대조군(HDM)에서는 기도 저항성이 급격히 증가한 것을 확인하였다. 반면, KBL693을 투여한 실험군(HDM+KBL693)에서는 메타콜린 전체 농도에서 기도 저항성이 천식 유도 대조군(HDM)에 비하여 현저히 감소하였으며, 이러한 차이는 저농도의 메타콜린보다는 고농도의 메타콜린을 투여 시 더욱 뚜렷하였다. 이로써, KBL693이 천식의 원인인 기도저항성을 효과적으로 억제하므로 알레르기성 천식의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다(그림3).

[그림3] 천식 모델에서의 KBL693의 천식 치료 및 예방 효과

KBL693의 항진균 효과를 분석하였다. spot assay에서 투명환은 진균의 성장이 저해된 부분으로, 투명환까지의 길이를 통해 유산균에 의한 항진균 활성을 판단한다. KBL693에 의해 spotting된 부위에서 약 4.33 mm의 간격으로 투명환이 확인되었으며(그림4), 이에 KBL693이 진균성 미생물의 생장을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.

[그림4] KBL693의 항진균 활성 분석

고바이오랩은 마이크로바이옴 신약 후보물질 ‘KBL693'에 대해 천식과 아토피성피부염을 목표적용증으로 호주에서 지난해 임상1상 진행하여 해당 소재의 뛰어난 안정성과 내약성 평가 결과를 얻었다. 올해 하반기에는 미국 식품의약국(FDA)에도 KBL693의 임상 2상 시험계획서를 제출할 예정이다.

동시에 국내에서 중등증 및 중증 호산구성 천식 환자를 대상으로 고바이오랩의 'KBL693'을 보조적으로 투여한 후 천식 증상 개선효과를 확인하는 인체적용시험이 진행하여 건강기능성식품 소재로서의 개발을 진행 하여 식약 개발 실패 부담을 낮추는 투트랙 개발을 수행 중에 있다.

고바이오랩은 알레르기성 질환, 천식, 아토피피부염에 대한 마이크로바이옴 신약 및 건강기능성 식품소재에 대한 경쟁력을 강화할 수 있을 것으로 판단되며, KBL693 균주의 항진균 활성에 기초할 때, 진균에 의해 발생하는 다양한 피부 질환에 대한 피부 외용제, 기타 민감성 피부를 개선하기 위한 화장료 및 기능성 패치 등의 상품에도 적용 가능할 것으로 판단된다. 

특허법인 ECM

변리사 최자영

jychoi@ecmpatent.com

02-568-2675

참조

고바이오랩, 신약 후보물질 'KBL693' 인체적용시험 진행...건기식 소재로 개발, CEO스코어데일리, 2020년 6월 14일

[IB토마토]고바이오랩, 면역질환 신약 소재 미국 특허 취득…임상 2상 추진, 뉴스토마토, 2021년 9얼 7일