출원번호 | 10-2021-7010544 |
출원일자(국제) | 2019년10월18일 |
국제출원번호 | PCT/KR2019/013701 |
출원인 | 에스케이바이오팜 주식회사 |
공개번호(일자) | 10-2021-0062029 (2021년05월28일) |
발명의 명칭 | 카바메이트 화합물의 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료를 위한 용도 |
말초신경병증 중에 당뇨의 합병증으로 오는 신경병증이 가장 흔하며, 당뇨병 환자의 약 34%가 당뇨병성 말초 신경병증(diabetic peripheral neuropathy, DPN)으로 고통 받고 있다. 하지만 당뇨병성 말초 신경병증의 50%는 증상이 없다고 알려져 있으며 이에 따라 병증이 더욱 심화되는 것으로 알려져 있다.
당뇨병성 말초 신경병증은 감각이상과 통증, 이질통, 통각 과민, 저림, 근육약화, 경련 등이 있으며, 감각이 저하되는 감각이상으로 온도변화나 상처 등을 못 느끼고, 저리거나 따끔거리고 찌르거나 타는 듯한 통증이 생기고, 근육약화로 인해 반사능력, 평형, 조정능력 또한 감소한다. 통증을 동반하는 당뇨병성 말초 신경병증은 통증이 병적으로 심해져 삶의 질을 저하시키는 주요 요인이며 우울증을 동반하기도 한다.
일반적으로 사용되는 노르트립틸린이나 아미트리프틸린과 같은 저용량 삼환계 항우울제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수억제제(SNRI) 약물인 둘록세틴, 및 가바펜틴이나 프레가발린과 같은 항경련제 요법이 있고, 진통제로서 아세트아미노펜이나 비스테로이드성 소염진통제(NSAID) 등이 사용된다. 그러나 현재의 치료법은 20~40%의 환자에서 30% 미만의 통증 감소 효과를 나타내는 수준으로 충분한 효능을 보여주기엔 부족한 현실이다.
SK바이오팜에 본 특허는 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다.
[화학식1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
본 특허의 실시예에서 당뇨병성 말초신경병성 통증 래트 모델은에서 신경병증 완화효과를 확인하였다.
스트렙토조토신(STZ)-유도 당뇨병성 말초신경병성 통증 래트 모델은 래트의 꼬리 혈관을 통한 STZ의 주사 후 14일에서 24일 사이 당뇨병성 말초 신경병증이 유도된다. 시험일 3일째 모든 동물의 혈중 그루코스 농도(blood glucose level, BGL)를 통하여 당뇨병 유도 여부를 확인하고, 14일째에 폰 프라이 테스트에 의해 기계적 이질통의 징후를 보인 동물들은 실험 14일과 23일에 BGL의 측정을 통해 확인하였다(그림 1).
[그림1] 스트렙토조토신 유도 당뇨병 유발 확인-평균 혈중 그루코스 농도(blood glucose level, BGL)
당뇨병성 말초 신경병 모델에서 예방 및 치료 효과를 확인하고자, 기계적 이질통을 폰 프라이 테스트로 확인하였다.
DPN의 스트렙토조토신 유발 쥐 모델에서 이질통에 대한 DPN 치료에 사용되는 양성대조군인 가바펜틴 최고 용량인 150 mg/kg과 비교하였을 때 저용량의 시험 화합물 (10 mg/kg)에서 음성대조군 대비 ~ 75% 통증 감소를 보여 가바펜틴 150 mg/kg과 유사한 효능을 보였다. 이와 같은 결과로부터 시험 화합물 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 투여는 기계적 이질통을 억제하는데 효과적이라는 것을 확인할 수 있었다. 이로부터 시험 화합물의 투여는 당뇨병성 말초 신경병증에 효과적이라는 것을 알 수 있었다(그림2).
[그림2] 스트렙토조토신 유도 당뇨병성 말초 신경병 모델에서 기계적 이질통의 예방 및 치료 효과
또한 탁솔을 이용하여 유발된 통증 신경병증 모델에서도 험 화합물 10mg/kg 용량의 시험화합물 투여로 말초 신경병증 모델에서 기계적 이질통을 억제하는 경향성을 확인하였고, 시험 화합물 30 mg/kg 용량의 시험 화합물 투여는 탁솔 유발 말초 신경병증 모델에서 기계적 이질통을 유의적으로 억제하는 효능을 보였다. 이로부터 시험 화합물의 투여는 화학요법 유발 말초 신경
병증에 효과적이라는 것을 알 수 있었다(그림3).
[그림3] 탁솔 유도 통증 신경병증 모델에서 기계적 이질통의 예방 및 치료 효과
전세계 당뇨병 환자수는 1980년 1억8백만명에서 2014년 4억2천2백만명으로, 18세 이상 당뇨병 환자의 유병율은 1980년 4.7%에서 2014년 8.5%로 증가하였으며(WHO, 2017), 2040년 6억4천2백만명으로 예상되고 있다.
당뇨병성 신경병증 치료제는 2016년 36억 달러에서 연평균 5.4%의 성장률로 2024년 57억 달러로 성장 예정이며, 북미지역에서만 2016년 10억 달러 규모에서 5.3%의 성장률로 2025년에는 16억 달러 규모가 예상된다. 현재는 항우울증제, 항경련제 등으로 사용 중인 약물을 당뇨병성 말초 신경병증성 통증의 치료에 사용하고 있다. SK바이오팜의 본 특허는 당뇨병성 당뇨병 환자당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증을 효과적으로 예방, 완화 또는 치료하여 망초 신경병증용 약물 개발에 유용할 것으로 판단된다.
특허법인 ECM
변리사 최자영
jychoi@ecmpatent.com
02-568-2675
참조
당뇨병 및 만성 당뇨합병증 치료제 시장동향 보고서, 연구성과실용화진흥원, 2017.10
출원번호
10-2021-7010544
출원일자(국제)
2019년10월18일
국제출원번호
PCT/KR2019/013701
출원인
에스케이바이오팜 주식회사
공개번호(일자)
10-2021-0062029 (2021년05월28일)
발명의 명칭
카바메이트 화합물의 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료를 위한 용도
말초신경병증 중에 당뇨의 합병증으로 오는 신경병증이 가장 흔하며, 당뇨병 환자의 약 34%가 당뇨병성 말초 신경병증(diabetic peripheral neuropathy, DPN)으로 고통 받고 있다. 하지만 당뇨병성 말초 신경병증의 50%는 증상이 없다고 알려져 있으며 이에 따라 병증이 더욱 심화되는 것으로 알려져 있다.
당뇨병성 말초 신경병증은 감각이상과 통증, 이질통, 통각 과민, 저림, 근육약화, 경련 등이 있으며, 감각이 저하되는 감각이상으로 온도변화나 상처 등을 못 느끼고, 저리거나 따끔거리고 찌르거나 타는 듯한 통증이 생기고, 근육약화로 인해 반사능력, 평형, 조정능력 또한 감소한다. 통증을 동반하는 당뇨병성 말초 신경병증은 통증이 병적으로 심해져 삶의 질을 저하시키는 주요 요인이며 우울증을 동반하기도 한다.
일반적으로 사용되는 노르트립틸린이나 아미트리프틸린과 같은 저용량 삼환계 항우울제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수억제제(SNRI) 약물인 둘록세틴, 및 가바펜틴이나 프레가발린과 같은 항경련제 요법이 있고, 진통제로서 아세트아미노펜이나 비스테로이드성 소염진통제(NSAID) 등이 사용된다. 그러나 현재의 치료법은 20~40%의 환자에서 30% 미만의 통증 감소 효과를 나타내는 수준으로 충분한 효능을 보여주기엔 부족한 현실이다.
SK바이오팜에 본 특허는 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다.
[화학식1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
본 특허의 실시예에서 당뇨병성 말초신경병성 통증 래트 모델은에서 신경병증 완화효과를 확인하였다.
스트렙토조토신(STZ)-유도 당뇨병성 말초신경병성 통증 래트 모델은 래트의 꼬리 혈관을 통한 STZ의 주사 후 14일에서 24일 사이 당뇨병성 말초 신경병증이 유도된다. 시험일 3일째 모든 동물의 혈중 그루코스 농도(blood glucose level, BGL)를 통하여 당뇨병 유도 여부를 확인하고, 14일째에 폰 프라이 테스트에 의해 기계적 이질통의 징후를 보인 동물들은 실험 14일과 23일에 BGL의 측정을 통해 확인하였다(그림 1).
[그림1] 스트렙토조토신 유도 당뇨병 유발 확인-평균 혈중 그루코스 농도(blood glucose level, BGL)
당뇨병성 말초 신경병 모델에서 예방 및 치료 효과를 확인하고자, 기계적 이질통을 폰 프라이 테스트로 확인하였다.
DPN의 스트렙토조토신 유발 쥐 모델에서 이질통에 대한 DPN 치료에 사용되는 양성대조군인 가바펜틴 최고 용량인 150 mg/kg과 비교하였을 때 저용량의 시험 화합물 (10 mg/kg)에서 음성대조군 대비 ~ 75% 통증 감소를 보여 가바펜틴 150 mg/kg과 유사한 효능을 보였다. 이와 같은 결과로부터 시험 화합물 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 투여는 기계적 이질통을 억제하는데 효과적이라는 것을 확인할 수 있었다. 이로부터 시험 화합물의 투여는 당뇨병성 말초 신경병증에 효과적이라는 것을 알 수 있었다(그림2).
[그림2] 스트렙토조토신 유도 당뇨병성 말초 신경병 모델에서 기계적 이질통의 예방 및 치료 효과
또한 탁솔을 이용하여 유발된 통증 신경병증 모델에서도 험 화합물 10mg/kg 용량의 시험화합물 투여로 말초 신경병증 모델에서 기계적 이질통을 억제하는 경향성을 확인하였고, 시험 화합물 30 mg/kg 용량의 시험 화합물 투여는 탁솔 유발 말초 신경병증 모델에서 기계적 이질통을 유의적으로 억제하는 효능을 보였다. 이로부터 시험 화합물의 투여는 화학요법 유발 말초 신경
병증에 효과적이라는 것을 알 수 있었다(그림3).
[그림3] 탁솔 유도 통증 신경병증 모델에서 기계적 이질통의 예방 및 치료 효과
전세계 당뇨병 환자수는 1980년 1억8백만명에서 2014년 4억2천2백만명으로, 18세 이상 당뇨병 환자의 유병율은 1980년 4.7%에서 2014년 8.5%로 증가하였으며(WHO, 2017), 2040년 6억4천2백만명으로 예상되고 있다.
당뇨병성 신경병증 치료제는 2016년 36억 달러에서 연평균 5.4%의 성장률로 2024년 57억 달러로 성장 예정이며, 북미지역에서만 2016년 10억 달러 규모에서 5.3%의 성장률로 2025년에는 16억 달러 규모가 예상된다. 현재는 항우울증제, 항경련제 등으로 사용 중인 약물을 당뇨병성 말초 신경병증성 통증의 치료에 사용하고 있다. SK바이오팜의 본 특허는 당뇨병성 당뇨병 환자당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증을 효과적으로 예방, 완화 또는 치료하여 망초 신경병증용 약물 개발에 유용할 것으로 판단된다.
특허법인 ECM
변리사 최자영
jychoi@ecmpatent.com
02-568-2675
참조
당뇨병 및 만성 당뇨합병증 치료제 시장동향 보고서, 연구성과실용화진흥원, 2017.10