호흡기 질환, 예를 들어 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위해, 다양한 약물들이 흡입제 형태로 사용되고 있다.
흡입제는 소량의 약리 활성 성분으로 목적하는 치료 효과를 달성할 수 있는 장점이 있는 반면, 투여되는 약리활성 성분 중 일부만이 목표 부위에 도달하고, 약리 활성 성분이 치료를 필요로 하지 않는 다른 장기에 도달하여 부작용을 일으키는 단점이 있다. 따라서, 약리 활성 성분이 목표 부위에 재현성 있게 표적화되도록 하여 약효를 극대화하고, 약리 활성 성분이 치료를 필요로 하지 않는 장기에 도달하는 것을 방지하기 위하여, 적절한 유효 입자량을 갖는 것이 중요하다.
흡입 제형용 건조 분말은 수송 담체에 활성 성분(즉, 약물)이 부착되어 환자의 흡입 유속에 따라 표적 장기까지 약물이 전달된다. 이에 다양한 환자의 흡입 유속에도 안정적인 유효 입자량을 유지하는 것이 약물 효과에 절대적인 영향을 미친다. 특히, 활성 성분이 수분 흡습 특성을 가질 경우 안정적인 유효 입자량의 확보가 더욱 어려워진다.
한미약품은 제조시 사용하는 분말의 입도 관리를 통해 안정적이고 표적 장기에 유효하게 약물을 전달하기 위한 최적의 입도 분포를 설계하였고, 이를 통해 종래 필수적으로 사용하던 분쇄 공정 및 고온 컨디셔닝 공정의 수행없이 단순 혼합만을 통해 높은 유효 입자량을 갖는 건조 분말을 제조할 수 있었다.
한미약품의 본 특허에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 수송 담체 및 활제를 포함하고, 상기 수송 담체는 전체 수송 담체 내 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상인 제1수송 담체와 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 미만인 제2수송 담체를 포함한다.
본 특허의 실험예에서 표 1 및 표 2에 나타낸 바의 조성으로, 상대습도 50% RH에서 2g 분량의 경질 캡슐을 제조하였다.
[표 1] 실시예의 경질캡슐 제조
[표 2] 비교예의 경질캡슐 제조
단위 유출당 함량 균일성 및 유효 입자량 시험 결과는 표 3과 그림1과 같다. 그림1은 실시예 1 내지 7, 비교예 5 내지 9에서 얻어진 경질 캡슐의 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트브로마이드염의 단위 유출당 함량 균일성 시험 결과를 보여주는 그래프이고, 그림2는 실시예 1 내지 7, 비교예 5 내지 9에서 얻어진 경질 캡슐의 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트 브로마이드염의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프이다.
상기 표 3, 그림1 및 그림2를 참조하면, 전체 건조 분말의 입도가 클수록 단위 유출량이 증가하는 경향을 보였고, 입도가 작을수록 감소하는 경향을 나타내었다.
[표 3] 단위 유출당 함량 균일성 및 유효 입자량 시험 결과
[그림1] 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트브로마이드염의 단위 유출당 함량 균일성 시험 결과
[그림2] 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트브로마이드염의 유효 입자량 시험 결과
구체적으로, 큰 입도를 갖는 수송 담체의 사용으로 인해 다량의 활성 성분이 부착될 수 있으며, 캡슐 및 DPI흡입기와의 정전기적 인력이 작아지는 것에서 기인하는 것으로 볼 수 있다. 반면에, 수송 담체와 활성 성분을 작은 입도의 것을 사용한 경우 유효 입자량의 증가를 기대할 수 있으나, 실질적으로는 이 기대와는 다른 결과를 보였다. 즉, 입도가 작을수록 정전기적 인력이 발생하여, 캡슐 내, Mouth piece, Throat, DPI 흡입기 등에 다수의 분말이 흡착되었다. 또한, 작은 입도의 수송 담체를 사용할 경우 큰 입도의 수송 담체 대비 활성 성분의 부착이 적어 복합체의 형성 경향이 상대적으로 줄어들기 때문이다.
따라서, 정전기적 인력을 이겨낼 정도의 운동에너지를 갖을 수 있으며, Pre-separator부분, 생체내 입과 인두부분에 침적되지 않을 정도의 적은 운동량을 갖는 입도의 수송 담체 복합체를 만들어 내는데 있어서, X90이 300㎛ 미만이며, 바람직하게는 20 내지 200㎛, 더 바람직하게는 30 내지 150㎛, 더 바람직하게는 50 내지 130㎛인 흡입용 건조 분말을 만드는 것이 중요하다.
제조 공정 중 습도에 따른 분석결과, 건조환경(습윤환경 20%)에서 주성분과 원료를 체과할 시, 정전기적 인력으로 인하여 체망및 용기에 부착되는 회수불가능한 미분이 다수 발생하였다. 또한 Tubular mixer 용기 내부표면에도 흰색 분말이 다수 부착되어, 이로 인한 주성분의 Loss가 발생한 것으로 파악된다.
과도한 습윤환경(습윤조건 80%)의 경우, 수송 담체인 락토오즈의 뭉침 현상이 발생하고, 일부 락토오즈의 수분 과다로 인해 점도가 증가하여 체과 및 용기에 점착되는 분말 조성이 일부 발생하였다. 뿐만 아니라, 글리코피롤레이트 브로마이드염의 원료 특성 상, 미분화된 원료는 무정형의 비율이 크게 증가하며 수분에 용해도가 크게 증가하게 되는데, 이로 인해 발생한 점성으로 용기 및 체망에 들러붙는 건조 분말의 양이 많아져 함량 저하가 발생한 것으로 보인다.
본 특허에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 높은 입도 균일성을 가지며, 다양한 환자의 흡입 유속에도 환자의 폐까지 높은 유효 입자량으로 전달되어 약물 효과를 극대화한다.
특히, 제조 방법 면에서 종래 문제시되는 수송 담체의 표면 에너지를 낮추기 위한 각종 공정이나 활성 성분의 강한 흡습 특성에 기인한 고온에서의 안정화 공정의 배제가 가능하다. 더불어, 단순 혼합 공정만을 통한 안정적인 유효 입자량을 확보함에 따라 공정의 단순화, 제조 시간 단축으로 인해 제조 비용을 절감시킬 수 있다.
따라서 이러한 흡입 제형용 건조 분말은 캡슐 내 활성 성분의 함량이 균일하게 충진됨으로써, 호흡기 질환, 특히 만성폐쇄성폐질환 또는 천식의 치료를 위한 흡입형 치료제에 개발에 유용할 것으로 판단된다.
특허법인 ECM
변리사 최자영
jychoi@ecmpatent.com
02-568-2675
출원번호
10-2018-0167794
출원일자
2018년12월21일
출원인
한미약품 주식회사
공개번호(일자)
10-2020-0078162 (2020년07월01일)
발명의 명칭
흡입 제형용 건조 분말 및 이의 제조방법
호흡기 질환, 예를 들어 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위해, 다양한 약물들이 흡입제 형태로 사용되고 있다.
흡입제는 소량의 약리 활성 성분으로 목적하는 치료 효과를 달성할 수 있는 장점이 있는 반면, 투여되는 약리활성 성분 중 일부만이 목표 부위에 도달하고, 약리 활성 성분이 치료를 필요로 하지 않는 다른 장기에 도달하여 부작용을 일으키는 단점이 있다. 따라서, 약리 활성 성분이 목표 부위에 재현성 있게 표적화되도록 하여 약효를 극대화하고, 약리 활성 성분이 치료를 필요로 하지 않는 장기에 도달하는 것을 방지하기 위하여, 적절한 유효 입자량을 갖는 것이 중요하다.
흡입 제형용 건조 분말은 수송 담체에 활성 성분(즉, 약물)이 부착되어 환자의 흡입 유속에 따라 표적 장기까지 약물이 전달된다. 이에 다양한 환자의 흡입 유속에도 안정적인 유효 입자량을 유지하는 것이 약물 효과에 절대적인 영향을 미친다. 특히, 활성 성분이 수분 흡습 특성을 가질 경우 안정적인 유효 입자량의 확보가 더욱 어려워진다.
한미약품은 제조시 사용하는 분말의 입도 관리를 통해 안정적이고 표적 장기에 유효하게 약물을 전달하기 위한 최적의 입도 분포를 설계하였고, 이를 통해 종래 필수적으로 사용하던 분쇄 공정 및 고온 컨디셔닝 공정의 수행없이 단순 혼합만을 통해 높은 유효 입자량을 갖는 건조 분말을 제조할 수 있었다.
한미약품의 본 특허에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 인다카테롤 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 글리코피롤레이트 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 수송 담체 및 활제를 포함하고, 상기 수송 담체는 전체 수송 담체 내 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 이상인 제1수송 담체와 평균 입자 크기(X90)가 50㎛ 미만인 제2수송 담체를 포함한다.
본 특허의 실험예에서 표 1 및 표 2에 나타낸 바의 조성으로, 상대습도 50% RH에서 2g 분량의 경질 캡슐을 제조하였다.
[표 1] 실시예의 경질캡슐 제조
[표 2] 비교예의 경질캡슐 제조
단위 유출당 함량 균일성 및 유효 입자량 시험 결과는 표 3과 그림1과 같다. 그림1은 실시예 1 내지 7, 비교예 5 내지 9에서 얻어진 경질 캡슐의 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트브로마이드염의 단위 유출당 함량 균일성 시험 결과를 보여주는 그래프이고, 그림2는 실시예 1 내지 7, 비교예 5 내지 9에서 얻어진 경질 캡슐의 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트 브로마이드염의 유효 입자량 시험 결과를 보여주는 그래프이다.
상기 표 3, 그림1 및 그림2를 참조하면, 전체 건조 분말의 입도가 클수록 단위 유출량이 증가하는 경향을 보였고, 입도가 작을수록 감소하는 경향을 나타내었다.
[표 3] 단위 유출당 함량 균일성 및 유효 입자량 시험 결과
[그림1] 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트브로마이드염의 단위 유출당 함량 균일성 시험 결과
[그림2] 인다카테롤 말레산염 및 글리코피롤레이트브로마이드염의 유효 입자량 시험 결과
구체적으로, 큰 입도를 갖는 수송 담체의 사용으로 인해 다량의 활성 성분이 부착될 수 있으며, 캡슐 및 DPI흡입기와의 정전기적 인력이 작아지는 것에서 기인하는 것으로 볼 수 있다. 반면에, 수송 담체와 활성 성분을 작은 입도의 것을 사용한 경우 유효 입자량의 증가를 기대할 수 있으나, 실질적으로는 이 기대와는 다른 결과를 보였다. 즉, 입도가 작을수록 정전기적 인력이 발생하여, 캡슐 내, Mouth piece, Throat, DPI 흡입기 등에 다수의 분말이 흡착되었다. 또한, 작은 입도의 수송 담체를 사용할 경우 큰 입도의 수송 담체 대비 활성 성분의 부착이 적어 복합체의 형성 경향이 상대적으로 줄어들기 때문이다.
따라서, 정전기적 인력을 이겨낼 정도의 운동에너지를 갖을 수 있으며, Pre-separator부분, 생체내 입과 인두부분에 침적되지 않을 정도의 적은 운동량을 갖는 입도의 수송 담체 복합체를 만들어 내는데 있어서, X90이 300㎛ 미만이며, 바람직하게는 20 내지 200㎛, 더 바람직하게는 30 내지 150㎛, 더 바람직하게는 50 내지 130㎛인 흡입용 건조 분말을 만드는 것이 중요하다.
제조 공정 중 습도에 따른 분석결과, 건조환경(습윤환경 20%)에서 주성분과 원료를 체과할 시, 정전기적 인력으로 인하여 체망및 용기에 부착되는 회수불가능한 미분이 다수 발생하였다. 또한 Tubular mixer 용기 내부표면에도 흰색 분말이 다수 부착되어, 이로 인한 주성분의 Loss가 발생한 것으로 파악된다.
과도한 습윤환경(습윤조건 80%)의 경우, 수송 담체인 락토오즈의 뭉침 현상이 발생하고, 일부 락토오즈의 수분 과다로 인해 점도가 증가하여 체과 및 용기에 점착되는 분말 조성이 일부 발생하였다. 뿐만 아니라, 글리코피롤레이트 브로마이드염의 원료 특성 상, 미분화된 원료는 무정형의 비율이 크게 증가하며 수분에 용해도가 크게 증가하게 되는데, 이로 인해 발생한 점성으로 용기 및 체망에 들러붙는 건조 분말의 양이 많아져 함량 저하가 발생한 것으로 보인다.
본 특허에 따른 흡입 제형용 건조 분말은 높은 입도 균일성을 가지며, 다양한 환자의 흡입 유속에도 환자의 폐까지 높은 유효 입자량으로 전달되어 약물 효과를 극대화한다.
특히, 제조 방법 면에서 종래 문제시되는 수송 담체의 표면 에너지를 낮추기 위한 각종 공정이나 활성 성분의 강한 흡습 특성에 기인한 고온에서의 안정화 공정의 배제가 가능하다. 더불어, 단순 혼합 공정만을 통한 안정적인 유효 입자량을 확보함에 따라 공정의 단순화, 제조 시간 단축으로 인해 제조 비용을 절감시킬 수 있다.
따라서 이러한 흡입 제형용 건조 분말은 캡슐 내 활성 성분의 함량이 균일하게 충진됨으로써, 호흡기 질환, 특히 만성폐쇄성폐질환 또는 천식의 치료를 위한 흡입형 치료제에 개발에 유용할 것으로 판단된다.
특허법인 ECM
변리사 최자영
jychoi@ecmpatent.com
02-568-2675