소화성 궤양과 위식도 역류질환과 같은 소화기관 질환은 식도, 위 그리고 십이지장의 점막을 방어하는 요인보다 공격하는 요인이 우세할 경우 발생하며, 위산 공격으로부터 소화기관 질환을 보호하기 위해 신속한 위산 억제가 필요하다.
프로톤 펌프 저해제는 위벽세포의 양성자 펌프(H+/K+-ATPase)를 억제하여 염산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시키는 약물로서, 소화불량, 위·식도 역류질환, 인·후두 역류질환 또는 소화성 궤양 질환 등에서 그 약효를 나타낸다.
그런데, 이와 같은 프로톤 펌프 저해제는 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉬운 문제점이 있다. 예를 들어, 에스오메프라졸은 산 분해되기 쉬우며, 수분, 열, 유기용매 및 빛에 의해서도 영향을 받고, 이에 따라 제제 안정성 및 용출률이 저하되기 쉽다. 이를 방지하기 위해 제제 중 여러 부형제를 첨가하거나, 장용성 고분자를 제피하여 안정화하는 방법을 고려할 수 있지만, 프로톤 펌프 저해제와 복합제제 중 포함되는 부형제의 배합 적합성이 좋지 못하고 제제 안정성이 떨어지거나, 약효 발현을 지연시키는 문제점이 있다.
이에 한미약품은 복합제제 중 포함되는 부형제와의 배합 적합성을 개선하고, 위산 환경에서 프로톤 펌프 저해제의 안정성 및 용출률을 향상시키고, 빠른 약효 발현을 제공할 수 있는 제제를 개발하였다.
한미약품의 본 특허는 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 구체적으로 특허에 따른 복합제제는 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 붕해제 및 결합제를 포함하는 제1층 및 유효 성분으로서 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 제2층을 포함한다.
한미약품은 본 특허의 실시예에서 표 1과 같은 조성으로 실시예1 내지 6의 이층 정제(복합제제)를 제조하였다. 또한, 표 2와 같은 조성으로, 비교예1 내지 6의 이층 정제(복합제제)를 제조하였다.
[표 1] 실시예1 내지 6의 복합제제의 조성
[표 2] 비교예1 내지 6의 복합제제의 조성
약제학적 복합제제의 성상 변화를 측정하여 복합제제 중에 포함되는 다른 성분들(예를 들어, 부형제 또는 제산제)과 에스오메프라졸의 배합적합성을 확인인하였다. 그림1은 변화 양상을 나타낸 것이다. 그림1(a)은 에스오메프라졸과 다른 성분들의 배합적합성에 따른 성상 변화 양상을 나타낸 것이고, 그림1(b)은 에스오메프라졸과 에탄올의 배합적합성에 따른 성상 변화 양상을 나타낸다. 그림1(c)은 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 복합제제에 대한 성상 변화 양상을 나타낸다.
그림1(a)에서와 같이, 부형제로서 크로스카멜로오스 나트륨을 사용한 경우에는 육안으로 관찰했을 때 변색을 나타내어 성상 안정성이 좋지 못함을 알 수 있었다.
에스오메프라졸과 에탄올을 5:1 중량비로 혼합한 후, 혼합물을 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관한후, 성상변화를 확인한 결과, 그림1(b)에서와 같이, 에스오메프라졸과 에탄올의 혼합물을 7일 동안 보관하기 전((b) 좌), 후((b) 우)의 성상 변화를 관찰하였다. 즉 에스오메프라졸과 에탄올의 혼합에 의해 초기 대비 유의미한 색 변화를 나타내어 변색이 일어났음을 알 수 있다.
또한, 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 복합제제를 각각 HDPE 병에 포장하여 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관하고, 성상 변화를 관찰한 결과, 그림1(c)에서와 같이, 챔버에서 7일 보관 후 관찰했을 때 실시예 2 또는 4와 비교하여, 붕해제로서 크로스카르멜로스나트륨을 포함하는 비교예 3의 경우 관찰 초기 대`비 유의미한 색 변화를 나타내어, 변색이 일어났음을 알 수 있다.
[그림1] 배합적합성에 따른 성상 변화 양상
실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조된 정제를 각각 HDPE 병에 포장하여 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관하여 4주 동안 가혹시험 시, 그림2에 나타낸 바와 같이, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 제제는, 비교예 3과 비교하여 제제로부터 발생한 총 유연물질 함량이 감소하였으며, 총 유연물질 함량 기준 2.0% 이하일 것을 만족하고, 안정성이 우수함을 알 수 있다. 이와 비교하여, 비교예 3에서 제조한 제제는 4주 동안 가혹시험 시, 총 유연물질 함량이 2.0%를 초과함을 알 수 있다.
시험예 1 및 2에 따른 성상 안정성 및 유연물질 평가 결과로부터, 붕해제로서 잔류용매 중 에탄올을 함유하는크로스카르멜로오스나트륨보다 크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨이 에스오메프라졸과 우수한 배합적합성을 타내며, 붕해제로서 크로스카르멜로오스나트륨 대신 크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨을 포함하는 제제가 상대적으로 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
[그림2] 가혹조건에서 발생한 유연물질의 함량
그림3은 실시예 2, 5, 및 6과, 비교예 4 내지 6에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
그림3의 결과로부터 제산제와 PPI 약물의 층별 시간차 방출효과를 높이고, 동시에 PPI제제속효성을 얻기 위해서 복합제제의 제1층 중 포함되는 붕해제 대비 결합제를 약 2:1 내지 4:1 중량비로 포함하는것이 효과적임을 확인하였다.
[그림3] 에스오메프라졸의 용출시간에 따른 용출률(%) 분석
그림4는 실시예 1 내지 3과, 비교예 1 내지 2에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 수산화마그네슘의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
그림4에서 실시예 2에서 제조된 복합제제 중 제2층에 포함된 수산화마그네슘은 5분, 10분 시점에서 각각64%, 70%의 용출률을 보였다. 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 2에서 제조한 복합제제 중 제2층에 포함된 수산화마그네슘은 모두 유사한 용출률 양상을 보였으며, 수산화마그네슘의 용출이 복합제제 중 포함된 제1층의 조성에 영향을 받지 않음을 알 수 있다.
[그림4] 수산화마그네슘 용출시간에 따른의 용출률(%) 분석
한미약품은 개선된 안정성 및 용출률을 나타내는 복합제제 조성을 확인하였다. 따라서, 본 특허에 따른 복합제제는 성상 안정성이 개선되어 장기간 보관 시에도 변색을 나타내지 않고, 보관 시 총 유연물질 발생량을 감소시킬 수 있으므로, 제품의 품질을 향상시킬 수 있다.
또한, 상기 복합제제는 프로톤 펌프 저해제와 제산제의 층별 시간차 방출이 가능하며, 이에 따라 체내위액의 낮은 pH 환경에서도 프로톤 펌프 저해제의 산분해 방지효과가 우수하다. 또한, 상기 복합제제는 프로톤 펌프 저해제의 용출률을 향상시켜서 속효성의 프로톤 펌프 저해제를 제공할 수 있어, 소화기관 질환을 예방 하거나 증상에 완화에 효과가 우수한 제제 개발하는데 유용할 것으로 판단된다.
특허법인 ECM
변리사 최자영
jychoi@ecmpatent.com
02-568-2675
출원번호
10-2021-0009234
출원일자
2021년01월22일
우선권주장
10-2020-0009289 (2020년01월23일)
출원인
한미약품 주식회사
공개번호(일자)
10-2021-0095583 (2021년08월02일)
발명의 명칭
프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
소화성 궤양과 위식도 역류질환과 같은 소화기관 질환은 식도, 위 그리고 십이지장의 점막을 방어하는 요인보다 공격하는 요인이 우세할 경우 발생하며, 위산 공격으로부터 소화기관 질환을 보호하기 위해 신속한 위산 억제가 필요하다.
프로톤 펌프 저해제는 위벽세포의 양성자 펌프(H+/K+-ATPase)를 억제하여 염산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시키는 약물로서, 소화불량, 위·식도 역류질환, 인·후두 역류질환 또는 소화성 궤양 질환 등에서 그 약효를 나타낸다.
그런데, 이와 같은 프로톤 펌프 저해제는 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉬운 문제점이 있다. 예를 들어, 에스오메프라졸은 산 분해되기 쉬우며, 수분, 열, 유기용매 및 빛에 의해서도 영향을 받고, 이에 따라 제제 안정성 및 용출률이 저하되기 쉽다. 이를 방지하기 위해 제제 중 여러 부형제를 첨가하거나, 장용성 고분자를 제피하여 안정화하는 방법을 고려할 수 있지만, 프로톤 펌프 저해제와 복합제제 중 포함되는 부형제의 배합 적합성이 좋지 못하고 제제 안정성이 떨어지거나, 약효 발현을 지연시키는 문제점이 있다.
이에 한미약품은 복합제제 중 포함되는 부형제와의 배합 적합성을 개선하고, 위산 환경에서 프로톤 펌프 저해제의 안정성 및 용출률을 향상시키고, 빠른 약효 발현을 제공할 수 있는 제제를 개발하였다.
한미약품의 본 특허는 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것으로, 구체적으로 특허에 따른 복합제제는 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 붕해제 및 결합제를 포함하는 제1층 및 유효 성분으로서 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제산제를 포함하는 제2층을 포함한다.
한미약품은 본 특허의 실시예에서 표 1과 같은 조성으로 실시예1 내지 6의 이층 정제(복합제제)를 제조하였다. 또한, 표 2와 같은 조성으로, 비교예1 내지 6의 이층 정제(복합제제)를 제조하였다.
[표 1] 실시예1 내지 6의 복합제제의 조성
[표 2] 비교예1 내지 6의 복합제제의 조성
약제학적 복합제제의 성상 변화를 측정하여 복합제제 중에 포함되는 다른 성분들(예를 들어, 부형제 또는 제산제)과 에스오메프라졸의 배합적합성을 확인인하였다. 그림1은 변화 양상을 나타낸 것이다. 그림1(a)은 에스오메프라졸과 다른 성분들의 배합적합성에 따른 성상 변화 양상을 나타낸 것이고, 그림1(b)은 에스오메프라졸과 에탄올의 배합적합성에 따른 성상 변화 양상을 나타낸다. 그림1(c)은 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 복합제제에 대한 성상 변화 양상을 나타낸다.
그림1(a)에서와 같이, 부형제로서 크로스카멜로오스 나트륨을 사용한 경우에는 육안으로 관찰했을 때 변색을 나타내어 성상 안정성이 좋지 못함을 알 수 있었다.
에스오메프라졸과 에탄올을 5:1 중량비로 혼합한 후, 혼합물을 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관한후, 성상변화를 확인한 결과, 그림1(b)에서와 같이, 에스오메프라졸과 에탄올의 혼합물을 7일 동안 보관하기 전((b) 좌), 후((b) 우)의 성상 변화를 관찰하였다. 즉 에스오메프라졸과 에탄올의 혼합에 의해 초기 대비 유의미한 색 변화를 나타내어 변색이 일어났음을 알 수 있다.
또한, 실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조한 복합제제를 각각 HDPE 병에 포장하여 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관하고, 성상 변화를 관찰한 결과, 그림1(c)에서와 같이, 챔버에서 7일 보관 후 관찰했을 때 실시예 2 또는 4와 비교하여, 붕해제로서 크로스카르멜로스나트륨을 포함하는 비교예 3의 경우 관찰 초기 대`비 유의미한 색 변화를 나타내어, 변색이 일어났음을 알 수 있다.
[그림1] 배합적합성에 따른 성상 변화 양상
실시예 2, 실시예 4, 및 비교예 3에서 제조된 정제를 각각 HDPE 병에 포장하여 60℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 7일 동안 보관하여 4주 동안 가혹시험 시, 그림2에 나타낸 바와 같이, 실시예 2 및 실시예 4에서 제조한 제제는, 비교예 3과 비교하여 제제로부터 발생한 총 유연물질 함량이 감소하였으며, 총 유연물질 함량 기준 2.0% 이하일 것을 만족하고, 안정성이 우수함을 알 수 있다. 이와 비교하여, 비교예 3에서 제조한 제제는 4주 동안 가혹시험 시, 총 유연물질 함량이 2.0%를 초과함을 알 수 있다.
시험예 1 및 2에 따른 성상 안정성 및 유연물질 평가 결과로부터, 붕해제로서 잔류용매 중 에탄올을 함유하는크로스카르멜로오스나트륨보다 크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨이 에스오메프라졸과 우수한 배합적합성을 타내며, 붕해제로서 크로스카르멜로오스나트륨 대신 크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨을 포함하는 제제가 상대적으로 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
[그림2] 가혹조건에서 발생한 유연물질의 함량
그림3은 실시예 2, 5, 및 6과, 비교예 4 내지 6에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
그림3의 결과로부터 제산제와 PPI 약물의 층별 시간차 방출효과를 높이고, 동시에 PPI제제속효성을 얻기 위해서 복합제제의 제1층 중 포함되는 붕해제 대비 결합제를 약 2:1 내지 4:1 중량비로 포함하는것이 효과적임을 확인하였다.
[그림3] 에스오메프라졸의 용출시간에 따른 용출률(%) 분석
그림4는 실시예 1 내지 3과, 비교예 1 내지 2에서 제조한 복합제제에 대한 용출 시간(분)에 따른 수산화마그네슘의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
그림4에서 실시예 2에서 제조된 복합제제 중 제2층에 포함된 수산화마그네슘은 5분, 10분 시점에서 각각64%, 70%의 용출률을 보였다. 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 2에서 제조한 복합제제 중 제2층에 포함된 수산화마그네슘은 모두 유사한 용출률 양상을 보였으며, 수산화마그네슘의 용출이 복합제제 중 포함된 제1층의 조성에 영향을 받지 않음을 알 수 있다.
[그림4] 수산화마그네슘 용출시간에 따른의 용출률(%) 분석
한미약품은 개선된 안정성 및 용출률을 나타내는 복합제제 조성을 확인하였다. 따라서, 본 특허에 따른 복합제제는 성상 안정성이 개선되어 장기간 보관 시에도 변색을 나타내지 않고, 보관 시 총 유연물질 발생량을 감소시킬 수 있으므로, 제품의 품질을 향상시킬 수 있다.
또한, 상기 복합제제는 프로톤 펌프 저해제와 제산제의 층별 시간차 방출이 가능하며, 이에 따라 체내위액의 낮은 pH 환경에서도 프로톤 펌프 저해제의 산분해 방지효과가 우수하다. 또한, 상기 복합제제는 프로톤 펌프 저해제의 용출률을 향상시켜서 속효성의 프로톤 펌프 저해제를 제공할 수 있어, 소화기관 질환을 예방 하거나 증상에 완화에 효과가 우수한 제제 개발하는데 유용할 것으로 판단된다.
특허법인 ECM
변리사 최자영
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